Carcinoma hepatocelular: sin azúcar y sin migrar

El carcinoma hepatocelular o hepatocarcinoma es un cáncer de hígado que ocupa el segundo puesto entre los cánceres más letales. Esto se debe, en gran parte, a su alta velocidad metastásica intra y extra hepática, es decir, dentro y fuera del propio órgano, que demostró ser altamente refractaria a los tratamientos disponibles. “Esto constituye un problema sanitario acuciante porque es un cáncer de incidencia creciente asociada a otras enfermedades hepáticas que han aumentado en los últimos años, como la esteatohepatitis no alcohólica” indica Cristián Favre, investigador del CONICET en el Instituto de Fisiología Experimental (IFISE, CONICET-UNR) y uno de los autores del trabajo publicado hoy en Scientific Reports.

En nuestro país no hay estadísticas epidemiológicas definitivas pero sí algunos relevamientos multicéntricos que dan cuenta del impacto del carcinoma hepatocelular. Favre explica que el estudio más amplio, propiciado por la Asociación Argentina para el Estudio de Enfermedades del Hígado, incluye la casuística de catorce hospitales de distintas partes del país (unos 700 pacientes del 2009 al 2016) y demuestra la prevalencia de la hepatitis C (37%) y el alcoholismo (20%) entre las causas preponderantes y, a la vez, un aumento de seis veces en el número de cánceres asociados a enfermedad de hígado graso no alcohólico a lo largo del período de tiempo estudiado.

“Hace algunos años venimos estudiando a nivel molecular de qué manera las células normales y tumorales del hígado toman distintos caminos cuando son sometidas a estrés energético, por ejemplo, dejan de dividirse y activan programas de muerte, o, en este caso, disminuyen su velocidad de movimiento. Analizamos cuáles son las proteínas que detectan estos cambios metabólicos y desatan estas respuestas” señala Favre y explica que las quinasas son distintas familias de proteínas celulares que se encargan de cambiar la función o actividad de otras proteínas por medio de modificaciones que producen al agregar grupos fosfatos, proceso conocido como fosforilación. La señal intracelular en una situación de disminución de energía es registrada por una proteína quinasa presente en todos los tipos de células eucarióticas y caracterizada por ser sensible al hambre, llamada AMPK (acrónimo en inglés de proteína quinasa activada por AMP), que, luego de activarse, fosforila a una variedad de proteínas modulando así la función de ellas en respuesta a esta situación metabólica de carencia energética.

“El destino de una célula ante la falta de energía, por ejemplo, frente a la escasez de glucosa en el caso de una célula tumoral, depende mucho de cómo o cuánto se active la proteína quinasa AMPK. Como consecuencia de la variedad de proteínas que son reguladas por AMPK, la célula cambia su metabolismo para ahorrar energía y, además, puede detener su división, inducir su maquinaria de muerte, o inhibir su capacidad de migración” indica Favre.

En células de hepatocarcinoma el grupo del IFISE probó como estrategia de activación de AMPK usar metformina, una droga utilizada como hipoglucemiante en pacientes diabéticos, en combinación con la condición metabólica de restringir la glucosa del medio de cultivo celular. “Logramos así que AMPK, que parece estar especialmente inactiva en este tipo de tumor, se hiperactive a niveles que no se alcanzan de otra forma y pueda entonces conducir a nuevas respuestas antitumorales. Cuando analizamos la capacidad migratoria e invasiva de estas células a través de estudios de biología celular comprobamos que, en esta situación de falta de glucosa sumada a la presencia de metformina en su medio de cultivo, las células migraban e invadían en menor medida que lo que lo hacían en condiciones normales” acentúa el investigador.

“Lo más interesante es que de esta manera se puede conseguir restaurar la respuesta de esta proteína quinasa, que comprobamos que es factible de activarse en estas células tumorales de hígado en las condiciones que estudiamos, alcanzando niveles que vuelven a las células sensibles a estrés, cuando esa es una característica perdida en estas células cancerosas. Esto demuestra que AMPK puede reestablecer su capacidad de activarse y promover efectos antitumorales, y que, dicho de otro modo, existe así una expectativa terapéutica de encontrar condiciones de optimización del “encendido” de esta proteína quinasa que en el carcinoma hepatocelular está reprogramada para estar más “apagada”, tolerar el estrés y permitir proliferar y migrar a las células” cuenta Favre.

Al estudiar formas de mejorar esta respuesta de AMPK al estrés energético, el equipo de científicos halló también que si la proteína quinasa no es a su vez fosforilada por otra proteína quinasa denominada PKA, la respuesta migratoria de las células de hepatocarcinoma in vitro es menor, es decir las células son potencialmente menos metastásicas. Todos estos hallazgos valieron el artículo recientemente publicado.

“En síntesis, encontramos que ante el estrés energético producido al quitar glucosa o administrar metformina, o, incluso ambas cosas a la vez, se produce la activación de AMPK que es la responsable de que las células de carcinoma hepatocelular disminuyan su capacidad de migrar y si, además, se manipula genéticamente a AMPK de forma de que no resulte posible su fosforilación por PKA, la migración y la invasión en estas células se reducen también. Conseguimos así entender que hay una paleta de escenarios metabólicos, farmacológicos y aun de modificación genética que pueden lograr recuperar la función de AMPK de conducir a estas células de hepatocarcinoma a un estado de bajo nivel de proliferación y de migración” destaca el investigador.

Estas investigaciones de ciencia básica en células alientan a los científicos a seguir profundizando el análisis de mecanismos para potenciar los efectos descubiertos en está vía de señalización dependiente de AMPK que continúan estudiando, con el horizonte de que algunos de ellos puedan contribuir a desarrollar estrategias clínicas para el tratamiento de esta enfermedad.