¿Cómo aborda la ciencia la resistencia a los fármacos antiparasitarios? Hoy la estrategia farmacológica apunta a retrasar lo inevitable

Compartimos la nota que fue publicada en la edición impresa del mes de noviembre del periódico MOTIVAR. En esta edición entrevistaron al Dr. Carlos Lanusse, director del Centro Científico Tecnológico CONICET Tandil y del Centro de Investigación Veterinaria de Tandil (CIVETAN).

CIENCIA MADE IN ARGENTINA

En exclusiva, dialogamos con el Dr. Carlos Lanusse, científico argentino que junto a su grupo de trabajo fue distinguido con el máximo galardón de la American Association of Veterinary Parasitology en Wisconsin, Estados Unidos.

El lugar elegido para realizar esta entrevista no es casual. Hacia el imponente edificio del CONICET, ubicado en la Ciudad de Buenos Aires, se dirigió hace semanas MOTIVAR para reunirse con el Dr. Carlos Lanusse.

Si bien el haber sido reconocido con el Premio Bernardo Houssay; el Research Award de la American Academy of Veterinary Pharmacology; el Premio Bunge & Born; el Premio Konex de Platino o el otorgado por la World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology, hubiera sido razón suficiente para dialogar con Lanusse, la oportunidad se presenta luego de un nuevo reconocimiento personal que enorgullece a la ciencia argentina.

Es que este Médico Veterinario recibido en la UNCPBA en Tandil, Buenos Aires (1982), que realizó su primer Doctorado en la Universidad de La Plata y logró su PhD en Canadá (1991), fue recientemente distinguido por la American Association of Veterinary Parasitology, entidad que le otorgó su máximo galardón científico:, denominado “Distinguished Research Award”.

“Este es un reconocimiento al aporte realizado por todo un equipo de trabajo que desde hace más de 25 años me acompaña en el Laboratorio de Farmacología Veterinaria, FCV de Tandil (UNCPBA) y en el Centro de Investigación Veterinaria (CIVETAN, UNCPBA – CONICET), reforzó una y otra vez Carlos Lanusse durante esta entrevista con MOTIVAR, en alusión a lo que fue el premio recibido en Estados Unidos, durante el pasado Congreso Mundial de Parasitología Veterinaria.

Tal como lo expresan los considerandos de esta distinción, el Dr. Lanusse y su equipo han realizado desde Argentina una contribución fundamental a la interpretación de los mecanismos farmacológicos moleculares que sustentan la comprensión de la relación hospedador – fármaco – parásito.

Esto se considera un aporte sustancial y de significativo impacto mundial, a la optimización del control de los helmintos en rumiantes.

Vale decir que la recepción de esta distinción se dio en el mismo ámbito del cual participó el Dr. William Campbell, Premio Nobel en Medicina en 2015 y uno de los responsables del descubrimiento de la ivermectina, fármaco cuyo desarrollo significó un punto de inflexión en la terapéutica veterinaria y humana.

“Realmente nunca imaginé este presente. Cuando me gradué como Médico Veterinario y comencé a realizar los primeros pasos en Investigación, este campo no era tan explorado. Hoy la situación ha cambiado y por suerte, muchos jóvenes profesionales ya tienen esa motivación por el camino científico. Eso es muy positivo”, nos explica -café de por medio- el también Investigador Superior del CONICET y director del CIVETAN.

Luego de comprometer a MOTIVAR para visitar los distintos laboratorios del CIVETAN y la FCV en la ciudad bonaerense de Tandil, Lanusse se dispone a repasar con nosotros parte del trabajo realizado en los últimos años.

“En la etapa de investigación inicial, comencé con el estudio de las propiedades farmacológicas básicas de los fármacos antiparasitarios y en la búsqueda de estrategias para lograr que la droga activa estuviese más tiempo en el organismo del animal tratado, buscando mayor exposición del parásito blanco, lo que llamamos modulación farmacológica”, inició el profesional. Y agregó: “Desde mi regreso al país y durante los últimos 25 años, trabajamos en entender cómo actúa la droga y de qué manera se comporta en el organismo de los animales, buscando siempre la optimización farmacológica: tratar de tener más tiempo la droga en contacto con el “blanco”, pero también profundizando en comprender a nivel molecular los cambios que el propio parásito le genera a esa sustancia antihelmíntica”.

¿Cómo describirías el aporte realizado por vos y tu grupo que fue reconocido recientemente también en los Estados Unidos?

Carlos Lanusse: El aporte central ha sido poder establecer una estrategia de investigación científica conjunta para dos disciplinas diferentes, como lo son la Farmacología y la Parasitología Veterinaria.

El abordaje fármaco – parasitológico del control de los helmintos de importancia en salud y producción animal, ha sido un elemento distintivo de nuestro trabajo y ha recibido una enorme valoración internacional.

Lo más sustancial ha sido caracterizar aspectos farmacológicos, ligados a cómo se comporta la droga antihelmíntica en el organismo (farmacocinética), y los efectos de respuesta farmacodinámica, que se traduce en eficacia antiparasitaria. Esto se hizo para todas las familias de antihelmínticos disponibles, principalmente en rumiantes.

Se han identificado una serie de factores que afectan los procesos de absorción, metabolismo y excreción de las drogas antihelmínticas, siempre en busca de una optimización de la respuesta terapéutica.

Este conocimiento está incluso siendo utilizado para mejorar el tratamiento del parasitismo en medicina humana, en regiones endémicas donde la salud de los niños se ve afectada. Esta investigación se realiza en base a estrategias que el grupo de Farmacología Veterinaria del CIVETAN ensaya con apoyo de la Fundación Bill & Melinda Gates y otras instituciones nacionales e internacionales. Es importante que desde la Medicina Veterinaria podamos aportar información científica para el control de enfermedades en personas.

¿Ayudan estas investigaciones a desarrollar fármacos distintos?

Nuestro conocimiento ha tenido el foco en optimizar lo disponible.

Todavía hoy -a pesar del desafío que tenemos en poder sortear el fenómeno de la resistencia a los antiparasitarios-, tenemos mucho que hacer con las viejas drogas.

Sin dudas que podemos optimizar su uso, tanto en cuanto a mejorar las formulaciones, como poder aumentar la absorción o la llegada al parásito. Vale decir que, al mismo tiempo que ese conocimiento fármaco parasitológico se fue generando, sentamos muchas bases para el potencial desarrollo de nuevos compuestos.

No hay dudas que los programas actuales de búsqueda de nuevas drogas tienen en cuenta este conocimiento previo.

¿Sentís que el medio reconoce el fruto de estos trabajos?

Hay que poner en contexto.

La tradición de la Medicina Veterinaria en la ciencia y la investigación no es muy antigua. Si hablamos con los físicos, los químicos, o los médicos, veremos que nos llevan varios cuerpos de ventaja.

No obstante, te podría decir que lo que se ha logrado en el país durante los últimos 20 años desde la Medicina Veterinaria ha sido muy importante, fundamentalmente de la mano entre la interacción entre el CONICET, las Universidades y el INTA.

Es cierto que muchas veces el reconocimiento al aporte científico llega primero desde el exterior, pero todo nuestro grupo de trabajo se siente reconocido también a nivel nacional por nuestros colegas y las distintas entidades del sector.

¿Se acerca la industria veterinaria a hacer uso de este conocimiento?

Mi carrera siempre estuvo acompañada de una estrecha relación con la industria farmacéutica nacional y multinacional.

Conocen nuestros trabajos y los han ido adoptando en distintos tipos de estrategias de desarrollo. Siempre hemos generado conocimiento original a partir de asociaciones público-privadas. Sin dudas que los distintos reconocimientos académicos ayudan a generar un vínculo más fluido, tanto con la industria tradicional como con start ups de base tecnológica que están buscando iniciar proyectos sobre la base inicial de la ciencia y el conocimiento.

Más allá de esto, vale decir que ha sido difícil en Argentina llevar al sector privado a concientizarse sobre la importancia de invertir en investigación y desarrollo.

Quizá en lo referido al mercado farmacéutico veterinario, también las facilidades en cuanto a la aprobación y comercialización de genéricos/copia ha retrasado la posibilidad de dar un salto de calidad en base a desarrollos tecnológicos novedosos, lo cual no quiere decir que no se hayan logrado avances significativos en muchos campos, tal el caso de los biológicos/vacunas, etc.

¿Cuáles son hoy los desafíos del grupo de trabajo?

Sin dudas, seguir trabajando en la optimización del control parasitario y luchando contra la resistencia. De hecho, tenemos alguna expectativa en cuanto a que generando un planteo inteligente que involucre el diagnóstico profesional, el manejo de los animales y la manipulación farmacológica, podamos retrasar el desarrollo de resistencia y seguir utilizando las drogas tradicionales por algunos años más.

¿Revirtiendo la resistencia?

No es “revertir” la palabra. La resistencia es un fenómeno de base genética que está en estado de preexistencia en la población. Tenemos que ser inteligentes para poder convivir y alargar ese proceso. La estrategia farmacológica hoy es retrasar en el tiempo lo que se considera inevitable.

Y lo inevitable es el desarrollo genético de la resistencia. Tenemos que alargar la vida útil de las drogas.

Como dijimos, este tipo de investigaciones nos permiten -mientras tanto- identificar mecanismos, compuestos y nuevas estrategias para pelear contra la resistencia.

¿Cuáles son las alternativas que se planean para el futuro?

Dentro de esas posibilidades que mencionábamos podemos destacar tres estrategias sobre las cuales poder avanzar en el control de los parásitos en rumiantes.

La primera de ella es el resumen de lo que hicimos en los últimos 25 años: optimización farmacocinética. Es decir, buscar aumentar la cantidad de droga que llega a tomar contacto con el parásito.

¿Cómo? Incrementando la absorción, adecuando la dosis, cambiando la formulación, retardando la excreción, etc.

La segunda es la combinación de fármacos con distintos mecanismos de acción, con el objetivo de atacar al parásito desde distintos sitios. Y el tercer gran campo tiene que ver con combinar fármacos sintéticos (lactonas macrocíclicas, por ejemplo), con complejos bioactivos de origen natural.

La fitoterapia, está en auge también en medicina humana. Claro que a esto podemos sumarle una estrategia alternativa que va posicionándose como válida, que es el reposicionamiento. Se trata del uso de drogas antiguas a las cuales se les está buscando un uso distinto para el cual fueron aprobadas originalmente. El modelo más moderno de reposicionamiento es el de la ivermectina, para la cual se está explorando como agente citostático, para hacer frente a desordenes motores e inmunológicos, etc. Por otro lado, hace un tiempo pudimos demostrar que a una dosis más alta y con una mayor concentración, además de su uso nematodicida, el Oxfendazole puede tener actividad fasciolicida.

Estos son ejemplos de un nuevo camino en la ciencia que se resume como “viejas drogas para nuevos usos”.

¿Tendrán impacto positivos esas estrategias si se siguen implementando sin diagnóstico previo, ni rotación?

Los profesionales ligados al control del parasitismo en producción animal hemos sido exitosos en diversas cuestiones, pero sin dudas fracasamos en nuestro rol frente el uso indiscriminado de los fármacos antiparasitarios. No supimos sobreponer nuestro mensaje técnico a las necesidades reales (y entendibles) de la industria farmacéutica. Hace tiempo que decimos que el uso de lactonas macrocíclicas en formulaciones de larga acción puede ser inconveniente, pero no sólo se siguen usando, sino que aún se hacen muchos esfuerzos por introducir nuevas preparaciones de este tipo en el mercado.

La situación real es que el fenómeno de resistencia tiende a agravarse en la medida en que no adoptemos pautas de uso racional para los productos.

El Senasa ha avanzado sustancialmente en materia normativa respecto de la legislación específica. Por ejemplo, en el tema de las combinaciones de fármacos, hay elementos científicos como para pensar que la aprobación de una combinación de uso racional podría ser viable. Pero dejame decir para MOTIVAR que nosotros hoy si tenemos que dar un consejo sobre este punto, preferiríamos decir que lo mejor es (con un diagnóstico adecuado) coadministrar dos formulaciones por separado y no mezclar los principios activos en una misma preparación. La coadministración nos da la posibilidad de decidir, de acuerdo con el diagnóstico en cada establecimiento, evitando la combinación fija. Entiendo que esto puede ser complejo para la lógica del mercado, pero desde el punto de vista técnico puede ser menos riesgoso, ayudando a extender la vida útil de los diferentes principios activos.

¿Cuánto retrasa la llegada de innovaciones que se sigan usando mal los productos y no crezcan los diagnósticos a campo?

Hemos sido muchos los que desde diferentes ámbitos ayudamos a la jerarquización del rol del veterinario, involucrando al profesional en el diagnóstico y la decisión del tratamiento. El hecho que sea el productor ganadero, por ejemplo, quien decide qué producto usar, deja afuera al veterinario, al diagnóstico y atenta contra la profesión.

Con el problema actual, es más imprescindible aún el diagnóstico coproparasitológico. No creo que sea una batalla perdida, pero también necesitamos la ayuda de la industria farmacéutica para que esto sea posible.

¿Son lo mismo dos productos que tienen la misma droga?

Uno no puede decir que un producto genérico o copia va a ser de calidad inferior al pionero, pero eso hay que demostrarlo con los ensayos correspondientes.

Nosotros hemos pregonado durante tiempo -y con éxito dispar- los estudios de bioequivalencia: poder demostrar que, si introduzco un genérico o copia éste puede ser igual o mejor que el original, demostrando que se absorbe igual, que la cantidad de droga en el organismo es la misma y/o la eficacia es igual.

Uno podría decir que, si un producto farmacéutico tiene la misma composición que otro, se va a comportar de manera igual. Sin embargo, siempre tendremos la duda sobre dos temas centrales en cuanto a las formulaciones: 1) su materia prima (calidad y potencia) y 2) sus excipientes (procedencia, calidad, estandarización de partidas etc). Es burdo pensar que alguien pondría un excipiente de menor calidad, pero ha pasado.

Entonces en aquellos productos donde estamos muy al límite con el proceso de absorción, estas cosas pesan mucho. Puede afectar sustancialmente la viabilidad de la formulación en el frasco, la precipitación del principio activo y su absorción una vez que está en el intestino para el caso de tratamientos por vía oral.

Es en estos casos donde tiene trascendencia relevante, la comprobación de la calidad farmacéutica para poder garantizar una eficacia equivalente.

Poco se habla de los excipientes que se usan en los productos…

Si y pesan mucho en estas formulaciones. El famoso tamaño de partícula y micronizado de las suspensiones, es excluyente. Cuando el tamaño de partícula no es el que corresponde, la formulación tiende a precipitar y eso se absorbe menos. Es equivalente a una subdosificación lo cual puede ser muy riesgosos frente a poblaciones parasitarias con algún grado de resistencia.

¿Cuáles son tus expectativas en cuanto al avance de las investigaciones en el campo de la Veterinaria?

Confío en que un país como el nuestro necesita crecer mucho en su inversión en I+D. Esa inversión tiene que crecer desde el sector público hasta el 1% del PBI, pero con la imperiosa ayuda del sector privado.

La expectativa es buena dado que en ciencia tenemos la estructura y la masa crítica. Se necesitan recursos y una orientación de la investigación en temas estratégicos, con abordaje integral como el de “una salud” y siempre sin perder de vista la relevancia de la ciencia básica.

Frente a la opinión pública es una falsa dicotomía lo de ciencia aplicada vs ciencia básica. Para que sea de utilidad la inversión que el Estado hace en ciencia y pueda responder una problemática, hace falta que haya gente que se formó y que generó el conocimiento básico previo.

Nosotros no podríamos salir a optimizar el control de la garrapata en el Norte argentino, si no hubiese habido gente que antes trabajó entendiendo cómo era el ciclo de la garrapata, su epidemiología, etc.

La transferencia de tecnología más importante en todos los campos disciplinares ha surgido de los grupos que han sido inicialmente exitosos generando ciencia básica. Esto se aprecia muy bien cuando recorre la historia del CONICET. Lo cual no quiere decir que no sea muy importante formar tecnólogos que ayuden a vehiculizar ese conocimiento que se genera.

Luciano Aba
luciano@motivar.com.ar